基于“虚气留滞”理论探讨脑缺血再灌注损伤(2)

1.2 “留滞”为发病之标

1.2.1 内毒积聚为损 “虚气”导致“留滞”的产生，气不足则失用，血不足则失荣，脉府失和，脉中气血留滞，壅滞脑络，脑络不通。脑缺血再灌注发生于脑缺血之后，此时病理阶段特殊，以邪毒内生，积聚脉府为主。能量代谢障碍所引发的瀑布级联反应，才是脑缺血再灌注损伤的主要原因[13]。再灌注治疗后，血管再通以恢复氧气及营养物质的供应，但因大部分线粒体已在缺血过程中被破坏，ATP耗竭所引发的复杂级联反应如自由基迅速增加、兴奋性氨基酸大量释放、炎症介质、趋化因子以及黏附分子表达的堆积，进一步加重脑组织损伤[14-15]，该过程所产生的大量有害物质类似于中医的“内毒”。中医所谓“内毒”是指原本适应机体生命活动的物质超过了机体的需求而对机体形成危害[16]。现代研究认为“内毒”主要来源之一是机体在病理过程中所产生的各种代谢产物如毒性氧自由基、炎性介质等[17]，超过机体清除代谢的能力范围，进而诱导一系列的病理改变。

邪毒内生，积聚脉府，以致损伤脑络，脑失充养，最终导致神机失用。神经细胞的坏死、凋亡是脑缺血再灌注损伤的另一主要形式。缺血再灌注过程中，神经元损伤是多个病理过程共同作用的结果，其中氧自由基扮演重要角色。一方面其能够直接杀伤神经元，大量的自由基与细胞内的蛋白、核酸、脂质等发生反应使之过氧化，导致细胞代谢功能障碍、质膜破裂、线粒体等细胞器解离，最后溶酶体系激活、细胞完全死亡[14]。另一方面，缺血再灌注后，其可使兴奋性氨基酸沉积增加，研究发现兴奋性氨基酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，是引起神经元水肿以及毒性损伤的重要原因[18]。

1.2.2 痰瘀阻络为病 “虚气”导致“留滞”的产生，气血不足加之邪毒留滞，脑络受损逐渐加重，进一步阻碍气血津液的运行，加重“留滞”状态。津液不行则为痰，血液不行则为瘀，痰瘀互结，阻于脑络，脑络的损伤进一步加重，出现脑水肿以及微血栓等形成“留滞”之象。脑组织水肿是脑缺血再灌注后供血区域的基本病理改变。

研究发现缺血再灌注后脑水肿与细胞能量代谢有关，脑缺血再灌注时，脑细胞缺氧损伤，ATP生成减少或耗竭，细胞内外离子环境紊乱，细胞膜上能量依赖的离子泵功能失调，大量的Na+、Cl-、Ca2+积聚细胞内，细胞内渗透压升高，导致脑细胞水肿的发生[19]。此外血脑屏障渗透性增高是脑水肿另一个重要原因，血脑屏障结构与功能的损害是脑水肿发生的病理基础，其机制可能包括酶屏障受损，紧密连接蛋白、缝隙连接蛋白以及水通道蛋白表达异常[20]。再灌注治疗后，微循环状态是决定缺血脑组织功能恢复的关键因素之一[21]，而微血栓栓塞所介导的微血管阻塞是临床常见的脑缺血再灌注损伤现象，直接影响再通治疗后患者症状的改善与疾病的进展。研究证明，缺血氧化应激引起血管内皮细胞损伤并导致其基质在再灌注过程中暴露于血流中，进而触发血小板黏附与过度活化聚集，诱导微血栓形成[22]。此外白细胞浸润是另一个导致微栓塞的常见原因，在脑缺血再灌注过程中，流入的活化白细胞与内皮细胞相互作用，引起白细胞、红细胞和活化血小板聚集在微血管床中，导致微血栓的形成[23]。

2 虚气为本，留滞为标，互为因果成复合病邪

缺血再灌注损伤的发生发展是一个动态过程，在不同的病理阶段具有不同的特征，但总体以虚气(肝肾亏虚、气血不足)为本，留滞(内毒积聚、痰瘀阻络)为标，且两者相互影响，互为因果成螺旋柱模式。所以针对复合病邪，治疗时应“补虚”与“通滞”双管齐下，滋补肝肾、补益气血以补其虚，活血解毒、涤痰祛浊以通其滞。

2.1 滋补肝肾、补益气血以补其虚

年老体衰，元气亏虚，气血不足为本病之本。肝肾不足，气血生化乏源而发病，故应滋补肝肾、补益气血论治。大量的单味中药以及中药处方已经用于CIRI治疗，具有多环节、多途径、多组分、多靶点的特点和优势。

王文瑄等[24]认为益气健脾补肾法防治CIRI有积极疗效，单味药、复方均在改善CIRI损伤当中获得了较为显著的进展。刘钊等[25]基于中医传承辅助系统软件，分析和总结中医药治疗实验性脑缺血再灌注损伤的用药规律，发现实验性脑缺血再灌注损伤的药物主要以益气活血化瘀类药物为常见，但同时又参以补肝肾精血之药物，以补肾中精气之不足。高晓兰等[26]发现了加味当归补血汤能增加大鼠脑缺血再灌注损伤后海马区NGB阳性神经元的表达，减少脑缺血再灌注损伤后大鼠的脑组织梗死体积，对大鼠脑缺血再灌注损伤后的神经组织具有一定的保护作用。还有以补阳还五汤化裁而来的康脑液可以通过降低缺血再灌注损伤大鼠脑组织中谷氨酸含量和谷氨酸/氨基丁酸的比值从而发挥脑保护作用[27]。通过相关文章的论述可以发现，益气活血类方药可以从不同方面，通过抗炎、抗细胞凋亡、抗氧化应激等途径对CIRI后神经血管单元损伤起到良好的保护作用[28]。李净等[29]实验研究证明益气活血法具有降低血脑屏障通透性的作用，其机制可能与减少ICAM-1、MMP-2/9蛋白表达相关。同样，黄太权等[30]实验研究证明益气活血方具有改善神经功能，减轻脑水肿的作用，其可通过不同的作用环节，阻断脑缺血再灌注后的瀑布性损害反应，具有比较好的保护脑缺血再灌注损伤的整体疗效。

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