基于“虚气留滞”理论探讨脑缺血再灌注损伤(4)

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脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI)是指缺血性脑卒中后，因再灌注治疗所引起的脑组织进一步损伤现象。脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要病因之一，其中急性缺血性脑卒中约占80%[1]。临床中通过再灌注疗法开通闭塞血管、恢复血液运行从而挽救缺血半暗带组织[2]。但是大量研究证明再灌注易引起机体产生矛盾的组织反应，导致脑功能不但不能恢复，甚至出现更加严重的机能障碍[3]。中医认为本病多是继发于中风，又因其病理阶段的特殊性，以虚实夹杂为多见，而传统中风的病理机制事实上不能完全解释CIRI的病机。现“虚气留滞”理论从中医整体观出发，能更加精确地概括脑缺血再灌注损伤的整个病理过程，目前该理论已应用于指导脑、心、肾等多系统疾病的诊治[4-5]。本文基于“虚气留滞”理论探讨脑缺血再灌注损伤发病机理和临床治法，以期为临床治疗CIRI提供理论依据，从而能够指导临床辨证施治。1 “虚气留滞”是缺血再灌注损伤的基本病机“虚气留滞”理论是王永炎教授依据宋代杨士赢《仁斋直指方》中“虚气留滞”理论，并结合自身多年的脑病临床经验实践所形成的病机理论[6]。“虚气留滞”，指元气虚衰，气血津液等流动物质发生郁滞的病理变化。“虚气留滞”是缺血再灌注损伤的基本病机，贯穿于整个病理过程中，并以不同的形式影响CIRI的形成与转归。在缺血再灌注病理过程中，“虚气”，一指因患者年老体虚，机体整体元气不足，肝肾亏虚所致精亏髓减的状态；二指因玄府阻滞[7]导致局部以及末端脉管气血不足的病理状态。“虚气”影响津血运行，病变管道气血运行无力，导致“留滞”的产生；“留滞”以内毒积聚为先，痰瘀阻络为损，“留滞”日久伤及正气，加重“虚气”的程度，两者互为因果共同导致缺血再灌注损伤的发病，其中“虚气”是发病的内在根据，“留滞”是发病的重要条件 “虚气”为发病之根本1.1.1 肝肾不足之为根 CIRI的发生以缺血性脑卒中为前提。缺血性脑卒多发于中老年人群，其高发病率与该类人群生理病理特性密切相关。老年患者年过半百，肝肾渐亏，脉道虚滞，脉络失养，弛张不利，功能紊乱，则引起脉中血流动力学的变化，脉中气血失和，气滞血阻而为病。此外肝肾为精血同源之脏，患者年老体虚，肝肾渐亏，精血渐衰，诸脏失养，脾虚失运，胃虚失化，水谷精微运化不利，引起脉中血液成分异常，则致津聚成痰，痰阻成浊，浊滞成瘀，瘀壅成毒，促使栓塞的形成。研究观察发现年龄与缺血性脑卒中发生率呈正相关，是缺血性脑卒中的重要独立危险因素之一[8]，正是老年人生理特殊性决定其作为缺血性脑卒中的高发人群。高龄导致机体各器官功能下降，血管脆性增加，弹性降低，导致血流速度减慢，引发血栓形成，增加罹患心脑血管疾病的风险。患者年老而肝肾衰，与本病的发生发展的密切相关 气血不足之为本 缺血性脑卒中发生后，血栓导致病变血管完全或不完全闭锁，从而气血运行受阻，加之脉管缺血缺氧，出现局部及末端微循环气血不足之象。此时进行血管再通治疗，即使恢复氧气与营养物质的供应，但由此引发的一系列级联反应进一步阻碍气血运行，加重气血不足之象。气血之于脑血管既是物质基础，更是其功能发挥的能量来源，气血不足则直接影响脉管结构的完整与功能的正常发挥。韩晶岩教授[9]认为氧气(气)和水谷精微(血)，经过三羧酸循环产生ATP。缺血栓塞、病变血管局部及末端微循环缺血缺氧、气血不足，则产生ATP的氧气及水谷精微缺乏，导致ATP合成减少、降解增加，线粒体呼吸链功能紊乱，能量代谢异常。此时再灌注恢复血供，不但不能增加ATP的生成且易诱发氧自由基损伤与钙离子超载，影响血管壁细胞收缩及内皮细胞间连接[10]，出现气血不足之象。在中医学理论中，气能运行固摄精血津液，血能濡养滋润脉腑官窍，若气不足则失用，血不足则失荣，进而导致血管舒缩功能降低以及通透性增加。其中血脑屏障通透性增高是缺血再灌注损伤病理过程的中心环节，也是各种病理作用的共同通路，现代研究证明，缺血再灌注后ATP的耗竭，可通过增加细胞内K+水平、乳酸酸中毒以及细胞外谷氨酸的释放等因素，加剧血脑屏障结构的破坏，导致通透性增加[11]。此外，相关研究发现再灌注后细胞内钙超载可扩大脑血管内皮细胞间隙，增大血脑屏障通透性，并且可以通过增加活性钙调蛋白，使5-羟色胺和去甲肾上腺素释放增多，导致脑血管收缩痉挛，影响血液的运行[12]，造成脑缺血后低灌注。正是由于整体或者微观的气血不足，从而导致CIRI的发生或发?“留滞”为发病之标1.2.1 内毒积聚为损 “虚气”导致“留滞”的产生，气不足则失用，血不足则失荣，脉府失和，脉中气血留滞，壅滞脑络，脑络不通。脑缺血再灌注发生于脑缺血之后，此时病理阶段特殊，以邪毒内生，积聚脉府为主。能量代谢障碍所引发的瀑布级联反应，才是脑缺血再灌注损伤的主要原因[13]。再灌注治疗后，血管再通以恢复氧气及营养物质的供应，但因大部分线粒体已在缺血过程中被破坏，ATP耗竭所引发的复杂级联反应如自由基迅速增加、兴奋性氨基酸大量释放、炎症介质、趋化因子以及黏附分子表达的堆积，进一步加重脑组织损伤[14-15]，该过程所产生的大量有害物质类似于中医的“内毒”。中医所谓“内毒”是指原本适应机体生命活动的物质超过了机体的需求而对机体形成危害[16]。现代研究认为“内毒”主要来源之一是机体在病理过程中所产生的各种代谢产物如毒性氧自由基、炎性介质等[17]，超过机体清除代谢的能力范围，进而诱导一系列的病理改变。邪毒内生，积聚脉府，以致损伤脑络，脑失充养，最终导致神机失用。神经细胞的坏死、凋亡是脑缺血再灌注损伤的另一主要形式。缺血再灌注过程中，神经元损伤是多个病理过程共同作用的结果，其中氧自由基扮演重要角色。一方面其能够直接杀伤神经元，大量的自由基与细胞内的蛋白、核酸、脂质等发生反应使之过氧化，导致细胞代谢功能障碍、质膜破裂、线粒体等细胞器解离，最后溶酶体系激活、细胞完全死亡[14]。另一方面，缺血再灌注后，其可使兴奋性氨基酸沉积增加，研究发现兴奋性氨基酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，是引起神经元水肿以及毒性损伤的重要原因[18] 痰瘀阻络为病 “虚气”导致“留滞”的产生，气血不足加之邪毒留滞，脑络受损逐渐加重，进一步阻碍气血津液的运行，加重“留滞”状态。津液不行则为痰，血液不行则为瘀，痰瘀互结，阻于脑络，脑络的损伤进一步加重，出现脑水肿以及微血栓等形成“留滞”之象。脑组织水肿是脑缺血再灌注后供血区域的基本病理改变。研究发现缺血再灌注后脑水肿与细胞能量代谢有关，脑缺血再灌注时，脑细胞缺氧损伤，ATP生成减少或耗竭，细胞内外离子环境紊乱，细胞膜上能量依赖的离子泵功能失调，大量的Na+、Cl-、Ca2+积聚细胞内，细胞内渗透压升高，导致脑细胞水肿的发生[19]。此外血脑屏障渗透性增高是脑水肿另一个重要原因，血脑屏障结构与功能的损害是脑水肿发生的病理基础，其机制可能包括酶屏障受损，紧密连接蛋白、缝隙连接蛋白以及水通道蛋白表达异常[20]。再灌注治疗后，微循环状态是决定缺血脑组织功能恢复的关键因素之一[21]，而微血栓栓塞所介导的微血管阻塞是临床常见的脑缺血再灌注损伤现象，直接影响再通治疗后患者症状的改善与疾病的进展。研究证明，缺血氧化应激引起血管内皮细胞损伤并导致其基质在再灌注过程中暴露于血流中，进而触发血小板黏附与过度活化聚集，诱导微血栓形成[22]。此外白细胞浸润是另一个导致微栓塞的常见原因，在脑缺血再灌注过程中，流入的活化白细胞与内皮细胞相互作用，引起白细胞、红细胞和活化血小板聚集在微血管床中，导致微血栓的形成[23]。2 虚气为本，留滞为标，互为因果成复合病邪缺血再灌注损伤的发生发展是一个动态过程，在不同的病理阶段具有不同的特征，但总体以虚气(肝肾亏虚、气血不足)为本，留滞(内毒积聚、痰瘀阻络)为标，且两者相互影响，互为因果成螺旋柱模式。所以针对复合病邪，治疗时应“补虚”与“通滞”双管齐下，滋补肝肾、补益气血以补其虚，活血解毒、涤痰祛浊以通其滞 滋补肝肾、补益气血以补其虚年老体衰，元气亏虚，气血不足为本病之本。肝肾不足，气血生化乏源而发病，故应滋补肝肾、补益气血论治。大量的单味中药以及中药处方已经用于CIRI治疗，具有多环节、多途径、多组分、多靶点的特点和优势。王文瑄等[24]认为益气健脾补肾法防治CIRI有积极疗效，单味药、复方均在改善CIRI损伤当中获得了较为显著的进展。刘钊等[25]基于中医传承辅助系统软件，分析和总结中医药治疗实验性脑缺血再灌注损伤的用药规律，发现实验性脑缺血再灌注损伤的药物主要以益气活血化瘀类药物为常见，但同时又参以补肝肾精血之药物，以补肾中精气之不足。高晓兰等[26]发现了加味当归补血汤能增加大鼠脑缺血再灌注损伤后海马区NGB阳性神经元的表达，减少脑缺血再灌注损伤后大鼠的脑组织梗死体积，对大鼠脑缺血再灌注损伤后的神经组织具有一定的保护作用。还有以补阳还五汤化裁而来的康脑液可以通过降低缺血再灌注损伤大鼠脑组织中谷氨酸含量和谷氨酸/氨基丁酸的比值从而发挥脑保护作用[27]。通过相关文章的论述可以发现，益气活血类方药可以从不同方面，通过抗炎、抗细胞凋亡、抗氧化应激等途径对CIRI后神经血管单元损伤起到良好的保护作用[28]。李净等[29]实验研究证明益气活血法具有降低血脑屏障通透性的作用，其机制可能与减少ICAM-1、MMP-2/9蛋白表达相关。同样，黄太权等[30]实验研究证明益气活血方具有改善神经功能，减轻脑水肿的作用，其可通过不同的作用环节，阻断脑缺血再灌注后的瀑布性损害反应，具有比较好的保护脑缺血再灌注损伤的整体疗?活血解毒、涤痰祛浊以通其滞内毒积聚、痰瘀阻络为本病之标。脉府失和，脉中气血留滞，壅滞脑络，脑络不通，以致邪毒内生、积聚脉府，当以活血解毒；津液不行则为痰，血液不行则为瘀，痰瘀互结，阻于脑络，当以涤痰祛浊以通其滞。赵见文等[31]在浊毒理论指导下，进行了化浊解毒活血通络方的相关研究，发现化浊解毒活血通络法对脑缺血再灌注损伤小鼠的行为学能力及海马CA1区的神经细胞具有保护作用。中药脑脉通(大黄、人参、川芎、葛根)通过益气活血、解毒降浊的作用，可使骨髓间充质干细胞移植治疗CIRI的修复神经功能作用提前并且增强，其作用途径可能与增强突触重建相关生长蛋白GAP-43水平，进而促进神经元突触重建相关[32]。加味涤痰汤(胆南星、石菖蒲、橘红、栀子、炙半夏、枳实等)可改善脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织损伤和自噬，减轻炎症反应，调节自噬活性，可能与下调LC3Ⅱ、Beclin1表达，上调p62表达有关[33]。血府逐瘀胶囊(川芎、当归、红花等)行气活血、化瘀通络，通过调节NOS亚型的表达来发挥对脑缺血再灌注大鼠脑组织的保护作用[34]。3 小结脑缺血再灌注损伤是一个由不同的病理机制相互作用而形成的共同病理改变，再灌注后的损伤程度与众多因素有密切关系，这些众多因素或环节相互作用，互为因果，最终导致缺血区域不可逆性损伤。“虚气留滞”较全面地概括了缺血再灌注损伤的基本病机，其贯穿于整个病理过程中，并以不同的形式影响CIRI的形成与转归。从“虚气留滞”论治，可将缺血再灌注损伤复杂的病机特点简单化、条理化，抓住疾病的主要病机，注重对CIRI不同阶段进行病理概括，为辨证治疗脑缺血再灌注损伤的临床实践提供一定的理论依据。但值得注意的是，本文只是将CIRI不同病理机制近似的概括为“虚气”和“留滞”，其中具体的病机关系还有待进一步探讨。近年来，越来越多的学者在中医药防治脑缺血再灌注损伤的临床及基础实验研究上做了大量工作，可调控CIRI的药理靶点和有效成分被逐渐挖掘出来，明确中医药对调节脑缺血再灌注损伤的信号通路的影响，从而能够更好地落地临床诊治将成为未来研究的方向。参考文献[1] 高峰. 急性缺血性脑卒中血管内治疗中国专家共识[J]. 中国脑血管病杂志,2014,10(11):556-560.[2] JIVAN K, RANCHOD K, MODI G. 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